1995年，马思纯参演个人首部电影《三个人的冬天》。2000年，马思纯参演个人首部电视剧《大宅门》。2007年，她因担任饶雪漫小说《甜酸》的书模而被更多人认识。2008年，马思纯主演了爱情剧《恋人》。2011年，马思纯出演了都市剧《摩登新人类》。2012年，她凭借电影《岁月无声》获得中国电影表演艺术学会最佳新人奖。2013年，马思纯主演了言情剧《未婚妻》。
2014年，马思纯凭借青春片《左耳》赢得更多观众的肯定，并获得第52届台湾金马奖最佳女配角提名。2015年，马思纯主演了悬爱剧《他来了请闭眼》；同年，她还出版了个人首本图文随笔集《如果有一件小事是重要的》。2016年，其主演的冒险片《盗墓笔记》票房突破十亿人民币；同年，马思纯凭借剧情片《七月与安生》与周冬雨共同获得第53届台湾电影金马奖最佳女主角奖。
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